Lab. Seminar
09/12 발표 논문입니다.
작성자
admivd
작성일
2026-09-07
조회
36
안녕하세요 고은별입니다.
제가 선정한 논문은 2024년 Cell Metabolism에 출판된 "Myeloid beta-arrestin 2 depletion attenuates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via the metabolic reprogramming of macrophages" 입니다.
Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD)는 hepatic steatosis를 특징으로 하는 대사성 간질환의 포괄적인 개념이며, 이 중 지속적인 liver injury, inflammation, fibrosis를 동반하는 진행성 형태를 metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH)라고 합니다. MASH에서는 손상된 hepatocyte에서 방출되는 lipid metabolite와 cellular debris에 의해 liver macrophage가 활성화되며, 이들이 분비하는 pro-inflammatory cytokine은 hepatic inflammation과 fibrosis를 촉진합니다. 이러한 macrophage activation은 glycolysis와 mitochondrial metabolism의 변화를 포함하는 metabolic reprogramming에 의해 조절됩니다. β-arrestin 2는 GPCR signaling과 protein ubiquitination을 조절하는 adaptor protein으로 macrophage에서 높게 발현되지만, myeloid β-arrestin 2가 macrophage metabolism과 MASH progression을 조절하는 역할은 밝혀지지 않았습니다.
본 연구는 myeloid β-arrestin 2가 macrophage의 metabolic reprogramming을 통해 MASH progression을 조절하는 기전을 규명하고자 하였습니다. 먼저 MASH 환자와 diet-induced MASLD/MASH mouse model의 liver macrophage에서 β-arrestin 2 발현이 증가함을 확인하였습니다. Global Arrb2 KO mouse에서는 hepatic steatosis, liver injury, inflammation, fibrosis가 감소하였습니다. 이러한 보호 효과는 hepatocyte-specific Arrb2 depletion에서는 나타나지 않았지만, myeloid-specific Arrb2 depletion과 bone marrow transplantation에서는 재현되어 myeloid β-arrestin 2가 MASH progression에 중요한 역할을 한다는 것을 확인하였습니다. 또한 Arrb2 deficiency는 liver monocyte-derived macrophage의 M1 polarization과 pro-inflammatory cytokine production을 감소시켰으며, Arrb2 KO macrophage의 conditioned medium에 노출된 hepatocyte에서는 lipogenesis와 lipid accumulation을 억제하였습니다. RNA-seq 및 metabolic flux 분석에서는 Arrb2 결핍 macrophage에서 glycolysis와 ECAR은 감소한 반면 oxidative phosphorylation과 OCR은 증가하였고, 특히 succinate dehydrogenase (SDH) activity와 mitochondrial ROS 생성이 감소하였습니다. 기전적으로 β-arrestin 2는 IRG1과 결합하여 IRG1의 ubiquitination 및 단백질 분해를 촉진하였습니다. 따라서 Arrb2가 결핍되면 IRG1 단백질이 안정화되어 itaconate 생산이 증가하고, itaconate가 SDH를 억제함으로써 mtROS-HIF-1α-IL-1β signaling 및 M1 polarization이 감소하였습니다. 실제로 Irg1 knockdown과 Arrb2/Irg1 double KO는 이러한 대사 변화와 MASH 보호 효과를 상쇄하여, IRG1-itaconate-SDH axis가 Arrb2 deficiency의 효과를 매개함을 확인하였습니다. 이러한 β-arrestin 2-dependent metabolic regulation은 human monocyte-derived macrophage에서도 재현되었습니다.
결론적으로 본 연구는 myeloid β-arrestin 2가 IRG1의 ubiquitination을 촉진하여 itaconate 생성을 억제하고, SDH-mtROS-HIF-1α-IL-1β signaling을 통해 macrophage의 pro-inflammatory M1 phenotype을 활성화함으로써 MASH를 악화시킨다는 기전을 규명하였습니다. 또한 macrophage의 β-arrestin 2-IRG1-itaconate-SDH axis가 hepatic inflammation과 hepatocyte lipid accumulation을 연결하는 새로운 immunometabolic mechanism임을 제시하였습니다.
대사질환에서 macrophage의 metabolic reprogramming이 조직 대사 및 염증 반응을 조절하는 기전을 공부하고자 본 논문을 선정하였습니다.
토요일에 뵙겠습니다.
감사합니다.
논문 링크: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.08.010
제가 선정한 논문은 2024년 Cell Metabolism에 출판된 "Myeloid beta-arrestin 2 depletion attenuates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via the metabolic reprogramming of macrophages" 입니다.
Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD)는 hepatic steatosis를 특징으로 하는 대사성 간질환의 포괄적인 개념이며, 이 중 지속적인 liver injury, inflammation, fibrosis를 동반하는 진행성 형태를 metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH)라고 합니다. MASH에서는 손상된 hepatocyte에서 방출되는 lipid metabolite와 cellular debris에 의해 liver macrophage가 활성화되며, 이들이 분비하는 pro-inflammatory cytokine은 hepatic inflammation과 fibrosis를 촉진합니다. 이러한 macrophage activation은 glycolysis와 mitochondrial metabolism의 변화를 포함하는 metabolic reprogramming에 의해 조절됩니다. β-arrestin 2는 GPCR signaling과 protein ubiquitination을 조절하는 adaptor protein으로 macrophage에서 높게 발현되지만, myeloid β-arrestin 2가 macrophage metabolism과 MASH progression을 조절하는 역할은 밝혀지지 않았습니다.
본 연구는 myeloid β-arrestin 2가 macrophage의 metabolic reprogramming을 통해 MASH progression을 조절하는 기전을 규명하고자 하였습니다. 먼저 MASH 환자와 diet-induced MASLD/MASH mouse model의 liver macrophage에서 β-arrestin 2 발현이 증가함을 확인하였습니다. Global Arrb2 KO mouse에서는 hepatic steatosis, liver injury, inflammation, fibrosis가 감소하였습니다. 이러한 보호 효과는 hepatocyte-specific Arrb2 depletion에서는 나타나지 않았지만, myeloid-specific Arrb2 depletion과 bone marrow transplantation에서는 재현되어 myeloid β-arrestin 2가 MASH progression에 중요한 역할을 한다는 것을 확인하였습니다. 또한 Arrb2 deficiency는 liver monocyte-derived macrophage의 M1 polarization과 pro-inflammatory cytokine production을 감소시켰으며, Arrb2 KO macrophage의 conditioned medium에 노출된 hepatocyte에서는 lipogenesis와 lipid accumulation을 억제하였습니다. RNA-seq 및 metabolic flux 분석에서는 Arrb2 결핍 macrophage에서 glycolysis와 ECAR은 감소한 반면 oxidative phosphorylation과 OCR은 증가하였고, 특히 succinate dehydrogenase (SDH) activity와 mitochondrial ROS 생성이 감소하였습니다. 기전적으로 β-arrestin 2는 IRG1과 결합하여 IRG1의 ubiquitination 및 단백질 분해를 촉진하였습니다. 따라서 Arrb2가 결핍되면 IRG1 단백질이 안정화되어 itaconate 생산이 증가하고, itaconate가 SDH를 억제함으로써 mtROS-HIF-1α-IL-1β signaling 및 M1 polarization이 감소하였습니다. 실제로 Irg1 knockdown과 Arrb2/Irg1 double KO는 이러한 대사 변화와 MASH 보호 효과를 상쇄하여, IRG1-itaconate-SDH axis가 Arrb2 deficiency의 효과를 매개함을 확인하였습니다. 이러한 β-arrestin 2-dependent metabolic regulation은 human monocyte-derived macrophage에서도 재현되었습니다.
결론적으로 본 연구는 myeloid β-arrestin 2가 IRG1의 ubiquitination을 촉진하여 itaconate 생성을 억제하고, SDH-mtROS-HIF-1α-IL-1β signaling을 통해 macrophage의 pro-inflammatory M1 phenotype을 활성화함으로써 MASH를 악화시킨다는 기전을 규명하였습니다. 또한 macrophage의 β-arrestin 2-IRG1-itaconate-SDH axis가 hepatic inflammation과 hepatocyte lipid accumulation을 연결하는 새로운 immunometabolic mechanism임을 제시하였습니다.
대사질환에서 macrophage의 metabolic reprogramming이 조직 대사 및 염증 반응을 조절하는 기전을 공부하고자 본 논문을 선정하였습니다.
토요일에 뵙겠습니다.
감사합니다.
논문 링크: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.08.010